中药质量标准研究的关键科学问题与相关前沿
会议预告ConferenceAnnouncement
“新规背景下保健食品政策发展趋势、研发注册实操要点及疑难问题答疑”专题沙龙
时间：年3月19日-21日
地点：杭州
关于召开“中药质量标准研究及全过程质量控制关键技术”专题精讲班的通知
时间：年3月19日-21日
地点：重庆
关于召开“中药改良型新药研发与注册申报技术要点”专题研修班的通知
时间：年3月26日-28日
地点：南京
联系人：李海涛
中药质量标准研究的关键科学问题与相关前沿分析技术应用展望
潘丽1，王峥涛1，杨莉1
中医药历经几千年历史长河的洗礼，凝聚着中华民族的博大智慧，是中华文明的瑰宝。然而，中药资源短缺、品质下降以及中药本身的复杂多样性导致中药药效物质不明确，作用机理不清楚等，给中药质量控制的研究带来极大的困难，素有“丸散膏丹，神仙难辨”的问题。中药质量标准体系不健全、不科学，难以保障临床用药的安全性、有效性，已成为严重制约中医药事业及相关行业发展的瓶颈问题;而上述瓶颈问题的突破与解决，离不开现代分析技术与方法的创新和发展。
本文将对中药质量标准研究的现状、难点及关键科学问题展开探讨，进而结合文献实例介绍液质联用、二维液相色谱、离子淌度质谱和质谱成像等现代前沿分析技术在中药质量控制中的应用，以期为今后的质量标准研究提供参考。
01
中药质量标准研究的现状、难题及关键科学问题
1．1药典质量标准现状
《中国药典》是世界上记载有关中药质量控制的最全面的法定药品标准，已成为国际植物药应用的参照标准［1］。目前，《中国药典》(年版)中的中药质量标准水平虽然得到大幅度提高，但仍然存在不少药材质量标准不完善的情况，难以满足及确保临床用药安全、有效的需求。药典一部的药材饮片中，味中药有余味无薄层鉴别项，余味无含量测定项，余味无指标性成分，动物、矿物药的标准基本上是空白。另外，已有定性、定量标准的中药也缺乏科学性，特别是指标成分无专属性，例如侧柏叶、桑寄生、地锦草等中药的指标成分均为常见黄酮类化合物－槲皮素，木贼、瓦松、红花等药材都采用山柰素作指标成分等。目前药典中使用单一指标成分的定性、定量分析方法并不能全面反映其内在质量。从6年的“鱼腥草注射液事件”到年因质量问题导致“红花注射液”和“喜炎平注射液”被召回的事件等，均暴露了如今中药质量标准中还存在诸多问题。
此外，中药毒性一直是一个复杂的科学问题。有一些中药，如鬼臼、乌头、马钱子、千里光、关木通等具有较强的毒性，如使用不当可能产生毒副作用，然而关于中药毒性及安全性的基础研究在我国相对薄弱，《中国药典》(年版)收载的有毒中药有83种，仅5%有安全标准。迄今为止，大多数中药毒性成分、毒性机制不清楚，毒性成分含量限度缺乏科学依据，安全标准的缺失难以保证临床用药的安全。
1．2中药质量标准制定的难题与挑战
中药化学成分的复杂性和多样性是长期以来阻碍质量标准研究的难题之一。中药次生代谢产物的多态性、微量性和不稳定性，导致质量标准化研究进展缓慢，严重制约着我国中药产品的开发和质量水平的提高。大部分中药的药效成分并不明确，特别是专属性成分及中药毒性成分研究不足。中药及复方制剂具有“多成分、多靶点”的作用特点，不同于化学药品成分的单一性;故而，仅检测其中任何一种或几种活性成分不能客观反映中药所体现的整体疗效，模仿化学药物研究的质量控制模式，会使中药与中医临床应用脱节。因此，符合我国中医药特点的质量标准体系亟待建立。
1．3中药质量标准制定的关键科学问题
研究建立科学、高效的中药有效成分表征及品质评价方法，从而形成科学、合理、符合中药特点的质量标准评价体系是中药产业发展的必然要求［3］。中药质量标准水平虽然不断提高，但仍然无法客观地反映其内在品质，指标成分含量仅仅是1%、0．1%、0．01%，相当于化药的杂质;而中药的指标成分往往都是易获取、易检测的化合物。中药质量标准的制定，本身就是一个庞大的工程。我们应从相对关键的问题着手，抓住主要矛盾，逐步击破难题，并根据国际市场需求和实际情况，结合现代前沿分析技术建立适应中医药特点的质量标准体系。
基于前述现状与难度，现阶段中药质量标准制定的关键性科学问题主要包括以下4个方面:①最大限度地表征样品的化学信息，阐明与中药相关的药效(毒性)物质基础;②探索多维度的质量评价模式;③建立科学、先进、适用性强的质量标准体系，包括真伪鉴别的专属性成分标准、与功效/毒性相关的成分标准以及多指标成分定性、定量分析方法的建立;④揭示药材、饮片、提取物以及制剂质量的传递规律。
02
现代先进分析技术在中药质量评价中的应用
伴随现代科学技术的发展，分析技术领域的更迭日新月异。许多新方法、新技术被不断引入到质量标准研究领域。近20年迅速发展的薄层色谱和高效液相色谱等技术是支撑质量标准研究的重要分析方法。目前本领域发展已不局限于传统分析技术，高效薄层色谱(high-performancethin-layerchromatography，HPTLC)、薄层生物自显影(TLC-bioautography)、超/快速液相色谱(ultra-performanceliquidchromatography，UPLC)已逐渐应用于质量标准研究;特别是液质联用(liquidchromatography-massspectrometry，LC-MS)、二维色谱分离(two-dimensionalliquidchromatography，2DLC)、离子淌度质谱(ionmobilityspectrometry，IMS)和解吸电喷雾电离质谱成像(desorptionelectrosprayionization-massspectrometryimaging，DESI-MSI)等现代前沿分析技术的应用，为中药的质量分析方法展示了广阔的前景，借助这些前沿技术有望突破中药质量标准研究的瓶颈问题。
2．1液质联用技术在中药质量评价中的应用
中药中含有丰富的高活性化合物———化学代谢产物，充分研究中药及其代谢产物的药代动力学和药效学对其临床应用至关重要。然而目前无法用单一的分析方法完全检测到这些物质，液质联用技术(LC-MS)因其灵敏度高、选择性好和专属性强等优势成为控制中药质量中化学标记物和活性物质一致性的主要分析技术之一［4］，该技术不仅能避免繁琐复杂的前处理，还能准确定量，提供大量的化合物结构信息，弥补了紫外检测的定量灵敏度不足以及无法对“全成分”进行分析的短板问题［5］。目前，液质联用技术已广泛应用于中药质量评价中，包括中药结构鉴定及定量分析［6-7］、指纹图谱、特征指纹图谱［8-10］以及中药代谢组学分析［11-13］等方面。
以人参为例，由于人参的诸多药理作用及药效物质基础尚不十分明确，这在一定程度上阻碍了药品质量控制的发展，一直以来备受
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