医药中药生产工艺变更指导五大看点
3月6日，CDE发布《已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则》（征求意见稿）（简称“年版指导原则”，下同），这是年《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》（简称“年版指导原则”，下同）发布后首次更新。无论是年版指导原则还是年版指导原则，都没有含括中药注射剂的变更研究指导原则。
此前1月10日已发布了《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》（征求意见稿），预计随着《已上市生物制品生产工艺变更研究技术指导原则》（征求意见稿）的即将发布，所有生产工艺变更研究技术指导原则都将更新完毕。
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2首提豁免条件
年版指导原则首次提出，如果通过其他科学研究获得充分的证据，证明工艺变更对药品的安全性、有效性及质量可控性不会产生负面影响，可以不必完全按年版指导原则的要求进行变更研究的豁免。但是，由于“其他科学研究”的定义较为含糊不清，难以确定哪些科学研究才是CFDA认可的证据。
年版指导原则所划分的Ⅰ类、Ⅱ类或Ⅲ类变更的研究，可根据充分的研究数据显示变更对药物的物质基础以及吸收利用所产生的影响程度：如划分为Ⅱ类或Ⅲ类变更的，如果有充分的研究数据显示变更对药物的物质基础以及吸收利用不会产生影响，则可按照Ⅰ类变更要求进行研究。
此外，年版指导原则主要适用于普通中药制剂，对于处方含毒性药材、生物活性强烈或安全窗较窄的中药按实际情况进行相应研究。
3首提“质量源于设计”的思路和理念
年版指导原则在“已上市中药工艺变更研究的基本原则”中的“必要、科学、合理”原则里首次提到，要以“质量源于设计”的思路和理念开展生产工艺变更研究，对可能影响中药质量的因素进行设计与控制。
在此原则中，还首次提及了生产设备是为药品质量服务的理念，生产设备的选择应符合生产工艺的要求，企业必须为适应生产设备而变更生产工艺提供必要及合理的证据。
4指纹图谱有可能全面应用
鉴于中药所含化学成分通常比较复杂，其质量的稳定均一需要通过生产全过程的质量控制来保证，年版指导原则要求生产工艺变更后需从产品质量、稳定性、生物学性质等方面进行全面的研究，特别是明确要求质量对比研究中需提供变更所涉及的生产工序质量控制指标的比较研究资料，以及拟变更工艺样品（3批）与原生产工艺样品（10批）质量标准中质量控制指标的比较研究资料。
质量及质量标准研究方面，年版指导原则提出可以根据产品特点采用合适的质控方法，视情况增加如指纹图谱（特征图谱）、溶出度检查等检测项目，进行样品质量的对比研究，以尽可能通过检验反映变更前后产品质量的一致性。
在目前没有更好建立系统性方法学研究中药组方成分时，指纹图谱（特征图谱）或许是一个没有办法之中的办法。建立指纹图谱（特征图谱）的基础是对药材已有充分研究，这会是许多药厂难以持续研究的最大拦路虎。
5提供资料更清晰
年版指导原则将申报资料要求统一标准化格式，将有利于企业填写格式。例如“Ⅱ类变更研究及申报资料要求”方面，需要提供临床试验或生物等效性研究比较资料。其中临床试验研究进行病例数不少于对的临床试验，用于多个病证的，每一个主要病证病例数不少于60对；可根据需要提供药理毒理试验资料。
“Ⅲ类变更研究及申报资料要求”则要求提供相关的药理毒理试验研究和Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究，以证明变更对药品质量不会产生负面影响。
年版指导原则对“Ⅱ类变更研究及申报资料要求”和“Ⅲ类变更研究及申报资料要求”对于不同制剂的辅料变更所提的资料要求不一，外用制剂辅料变更属于Ⅱ类变更或Ⅲ类变更者，需要提供制剂非临床安全性研究资料；缓释/控释制剂变更辅料属于Ⅲ类变更者，应提供药代动力学研究资料。
然而，在年版指导原则没有针对外用制剂辅料的变更属于哪类变更进行定义，在年版指导原则可查询到相关原则——“起局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作用的外用制剂中对药物的吸收、利用不会产生明显影响的辅料种类或用量改变”属于“Ⅱ类变更”；“外用制剂中增加或删除对药物吸收利用有明显影响的辅料；起局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作用的外用制剂中渗透促进剂种类或用量的改变”属于“Ⅲ类变更”。
小结
整体而言，年版指导原则体现了国家对中成药管理精神，并且体现了国家认为中药制剂质量控制关键点为药材前处理、提取纯化和成型工艺。指纹图谱和溶出度这两个质量标准方法一再提起，笔者在此大胆预测中药口服药再评价关键方法学将会与这两个方法学相关。
点击“阅读原文”查看《已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则》（征求意见稿）
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