哪些中药对脑细胞有保护作用
张俊海，崔绍杰，顾建文，解放军医院，神经外科，整理
目前，国内外学者采用循证医学方法将多种脑保护药物用于治疗急性颅脑创伤病人，未能发现任何一种药物对颅脑损伤病人具有肯定的疗效.因此中药TraditionalChinesemedicine对中枢神经系统保护作用的研究越来越受到重视，寻找新型有效药物是目前研究的热点.除了颅脑急性创伤外，缺血性脑血管病严重影响人类生活质量.而对于缺血引起的脑组织损伤尚无有效治疗药物.现代医学研究认为脑缺血再灌注损伤是缺血脑组织在恢复血液灌注后，出现的比灌注前更明显更严重的损伤和功能障碍，是大多数缺血性脑血管疾病的主要病理生理过程.研究表明，脑缺血再灌注损伤的中心区以坏死为主，缺血边缘区以凋亡为主.因此，临床治疗的重点是早期干预、阻止、中断其凋亡程序，防止向坏死发展，诱导神经细胞分化增殖以修复、重塑受损神经细胞Braincells.中药的脑保护Protectiveeffect作用也主要体现在以下几方面.
对神经干细胞增殖分化的作用
神经干细胞是一类特殊细胞，具有多种分化潜能的具有终身自我更新能力的细胞.研究表明，神经干细胞不仅存在于胚胎脑内，还存在于成年脑内.鉴于此，神经干细胞为神经元损伤的修复及再生提供了机会，通过神经干细胞移植，临床治疗退行性病变，缺血缺氧性脑病后遗症，脑损伤后的修复重建.采用免疫组化方法研究由人参、茯苓、远志、石菖蒲的标准提取物颗粒组成的定志小丸检测齿状回神经干细胞增殖情况.研究表明，该药不仅能维持齿状回的神经细胞的正常增殖，还能够明显促进其增殖，提高了自我修复的能力.中药龟板对局灶性脑缺血后的神经干细胞的影响表明，龟板能促使Nestin表达增强，由此可以得出成年哺乳动物脑内的神经干细胞可能参与损伤的神经元的再生及修复.与其促进成年神经干细胞强的增殖作用有关.通过对黄芩、栀子的提取物黄芩苷、栀子苷对体外培养的神经干细胞的研究表明可诱导神经干细胞特异性分化，使其分化成非成熟神经元.蔡光先等通过含有补阳还五汤的含药血清对体外低糖低氧损伤后的海马神经干细胞的研究发现，大部分神经球增大，同时部分神经球伴有贴壁，并有突起生长，表明当脑组织损伤微环境改变时，神经干细胞被激活并开始增殖.并且发现补阳还五汤还能维持神经干细胞增殖的高峰时间.从而提出补阳还五汤能提高神经干细胞的分化的结论.通过对银杏叶提取物的黄酮糖类和烯内酯类的研究，发现后者的银杏内酯B可促进神经干细胞向神经元样细胞分化.并证实与其浓度关系不大.银杏内酯B不能促进神经干细胞分化为少突胶质样细胞，但有能促进其分化化为星形胶质样细胞的作用.对银杏内酯B进行了同样的研究.用不同浓度的银杏内酯B培养神经干细胞3d和7d.结果发现，能使分化的细胞形态结构更成熟，对星形胶质细胞分化更为明显，且其百分率与药物呈剂量依赖关系.对少突胶质细胞的百分率无影响.高唱研究左归丸在神经干细胞培养及免疫荧光双标组化染色后发现，阳性细胞百分率明显高于对照组.表明左归丸能促进神经干细胞的增殖及分化.王晗等研究中药益智提取物原儿茶酸能够促进脂肪干细胞的增殖.经过原儿茶酸处理的细胞与对照组具有明显的的剂量依赖性和时间依赖性.
实验发现，人的脂肪干细胞能够在体外一定条件下分化为神经元样细胞.在促进人脂肪干细胞增殖的同时，保持间充质干细胞多分化潜能的特性.杨萍等对中药制剂肌萎灵注射液不同浓度的神经干细胞培养与对照组比较，经流式细胞仪检测发现，%的肌萎灵组NF-阳性细胞最多，诱导神经干细胞主要向神经元方向分化.刘建军等研究单味中药黄芪、红花、丹参3种注射液分别对培养的神经干细胞进行研究.黄芪组的神经干细胞贴壁分化快，免疫组化显示，分化后的细胞主要是NF阳性细胞及GFAP阳性细胞.流式细胞仪检测发现，NF阳性细胞比例上升，GFAP阳性比例下降.由此可知，黄芪有利于神经干细胞向神经元分化.丹参组用不同浓度的丹参注射液，发现神经干细胞有不同程度的死亡，且与丹参浓度正相关.红花组作用于神经干细胞，发现不同浓度的红花注射液对神经干细胞的分化作用不明显.石田寅夫等用人参皂甙Rg和黄芪皂甙ASIV的不同剂量对胚胎神经干细胞培养进行研究，发现二者有明显的促进神经干细胞增殖作用.高中低剂量均能明显增加神经球的数量，两者均以低剂量作用显著.李红梅等采用中药血清药理方法和体外神经细胞PC2的培养研究补肾益智方对不同年龄段大鼠脑髓的作用及影响.选用健康的5月Wistar大鼠作衰老动物模型，选健康的3月Wistar大鼠作青年对照组.结果发现，模型动物在低浓度时促突起生长低，高浓度时突起数目多而细胞生长能力下降.青年组低浓度时促突起生长高，高浓度时突起数目多而细胞生长能力上升.从而得出模型组经药物作用后，不仅增值率提高而且突起数目也较青年组多，说明了补肾益智方可能促进神经元的生长.秦亚静等探讨中药红景天对抑郁大鼠大脑海马神经细胞增殖分化及神经元数量的影响.首先给大鼠分组建立抑郁症模型，采用免疫荧光组化双标记染色检测海马神经干细胞增殖及分化，用形态计量学法计数海马神经元.结果发现，红景天能使大鼠海马齿状回Brdu阳性细胞数量增加，Brdu和β-tubulinIII双标记细胞数量增加，二者的百分比均增加并达到正常组大鼠水平.该研究推测，红景天的有效成分之一红景天苷可能起到促进海马神经干细胞向神经元分化作用，从而证明红景天具有神经保护作用.
2抑制神经细胞凋亡的作用
细胞凋亡又称程序性细胞死亡，是一种受基因调控的自主性、程序性细胞死亡过程.脑缺血再灌注损伤细胞的主要死亡方式为凋亡.细胞DNA早期降解为其特征.细胞凋亡需要启动细胞内特殊基因转录及表达.这些基因产物主要有Bcl-2蛋白、Caspase、IGF、P53家族等.孙向红等采用血清药理学方法，对中药复方海康灵进行研究.用神经母细胞瘤细胞进行细胞培养，用含药血清培养H2O2损伤的神经细胞.证明海康灵有明显抑制神经细胞凋亡的作用.牛英才等采用大鼠海马立体定向注射技术诱导阿尔茨海默病动物模型，观察加减地黄引子提取物对模型脑组织的海马锥体细胞超微结构的影响及对模型动物脑组织Caspase-3蛋白表达的影响，结果发现，加减地黄饮子组胞质内脂褐素和尼氏体较多，突触小泡数量大量增多，损伤的锥体细胞有不同程度的恢复.而加减地黄饮子组海马匀浆的Caspase-3表达相对值较对照组降低.表明加减地黄引子能明显抑制Aβ诱导的神经细胞的凋亡，减少了神经元的丢失.徐远坤等采用大鼠自体第7颈椎棘突椎间移植法造大鼠脊髓压迫模型.用中药健身丹灌胃给药，TUNEL法检测神经细胞凋亡率.实验表明，灌药组在第7d、4d细胞凋亡数显著减少，细胞凋亡率维持较低水平.肖岚等研究脑溢安,用体外培养神经干细胞，造缺氧损伤模型，并用原位末端标记方法行细胞凋亡检测.用免疫共沉淀等技术研究缺氧损伤下神经干细胞内P38MAPK活性.从而表明脑溢安具有抑制缺氧状态神经干细胞的凋亡，提高神经干细胞存活等保护作用.陈小睿等通过线栓法复制大鼠脑缺血再灌注模型，运用免疫组化法研究通脉醒脑滴丸对脑缺血卒中的作用.测定促凋亡基因Bax、Caspase-3、Cytc表达，结果通脉醒脑滴丸能下调凋亡基因的表达.证实对脑缺血损伤具有保护作用.钟森等通过复制大鼠缺血再灌注模型，应用免疫组化方法观察三七总皂苷（PNS）对Bcl-2、Nestin、BDNF、EGF蛋白的表达.结果表明，三七总皂苷上调Bcl-2的表达，从而减少脑细胞凋亡.同时增强Nestin、BDNF、FGF的表达促进神经干细胞增殖而达到抗缺血再灌注作用.薛茜等采用栓线法复制大鼠缺血再灌注模型，运用TUNEL法及免疫组化法观察由黄芪、三七等8味中药煎制的康脑液号对缺血半暗带凋亡阳性细胞数目及Bcl-2/Bax比值的变化，结果发现，康脑液号能减少半暗带区神经细胞凋亡数目，上调Bcl-2/Bax比值，从而促进脑损伤修复.王少纲通过大鼠缺血再灌注模型，采用免疫组化法探讨疏血通对脑细胞Caspase-3蛋白表达的影响，结果表明，疏血通能抑制Caspase-3蛋白表达，从而具有脑保护作用.
3对脑缺血再灌注的保护作用
脑缺血又称脑梗死，是一种由于脑血流供应障碍而致的局限性脑缺血坏死、脑软化.脑缺血再灌注损伤是其重要环节，其发生机制尚未完全阐明.因此围绕着这方面的研究是目前的热点.赵红念等通过线栓法制备大鼠大脑中动脉阻塞的局灶性脑缺血模型，采用三七三醇皂苷术前6d腹腔注射，并设生理盐水对照组及假手术组.用免疫组化方法行脑细胞染色及图像分析，并进行统计学处理.用药组与对照组比较有显著性差异，说明三七三醇皂苷能促进Nestin表达.表明三七三醇皂苷能促进新生血管形成，脑缺血损伤后的神经修复与血管再生同步进行.
崔荣太等采用同样的方法制作局灶性脑缺血模型，免疫组织化学染色.研究表明，人参皂甙Rg能增强脑缺血后Nestin的表达，促进神经干细胞的增殖.并进一步发现阳性细胞中可能有两类神经干细胞，一类是能分化为神经元的以取代损伤神经元的细胞，另一类是能减少缺血区的扩大的反应性胶质细胞，能修复神经元的细胞.从而验证该药具有神经保护作用.祝慧凤等研究中药地黄的活性成分梓醇对局灶性脑缺血的神经功能的影响，用免疫荧光组织化学染色法和Westemblot检测脑缺血区GAP—43蛋白的表达，并根据神经行为学评分及肌力评定.结果发现，该中药能促进脑缺血大鼠的神经功能恢复，并能促进瘫痪大鼠肢体肌力恢复.免疫荧光组化检测比较，梓醇各剂量组的GAP—43阳性细胞增加最明显.表明梓醇对大脑缺血后轴突再生有促进作用.祁存芳等用川芎嗪对大鼠脑缺血再灌注损伤模型进行研究，行BrdU免疫组化染色，结果脑缺血再灌注损伤后海马齿状回阳性细胞数目增加，且明显高于对照组，表明川芎嗪能促进海马齿状回神经细胞的增殖，对缺血再灌注损伤具有保护作用.王立新等通过复制脑缺血再灌注损伤模型，研究中药通心络对脑缺血后神经巢蛋白的影响及血管内皮因子的影响.分别采用荧光免疫组织化学法、RT—PCR法研究大鼠大脑缺血区室管膜及室管膜下区及海马齿状回的神经巢蛋白的数值变化.应用Nestin免疫荧光染色方法测缺血区的阳性细胞数目及内蒙古民族大学学报年阳性细胞荧光强度值.用RT—PCR法检测缺血区VEGFmRNA的含量.研究发现通心络治疗组与模型组比较，通心络能增加神经干细胞的表达，并且通过促进缺血区脑组织VEGFmRNA的表达，诱导内源性神经干细胞的增殖，从而促进神经的修复.王立新等进一步研究了通心络对脑缺血再灌注损伤后胰岛素样生长因子-与神经巢蛋白的表达关系.方法同上，采用RT—PCR法测缺血区脑组织内IGF-mRNA.与剂量关系无显著差异，推断通心络可能通过促进缺血区IGF-mRNA的表达，诱导内源性神经干细胞的存活及增殖.陈勇等通过复制大鼠缺血再灌注模型，观察自由基指标、NO改变、脑组织损伤程度及微循环超微结构情况.以研究羌菖注射液对脂质过氧化损伤的保护作用.结果发现，治疗组的过氧化脂质(LPO)明显低于模型组，超氧化物歧化酶（SOD）明显高于模型组，表明羌活、石菖蒲具有清除超氧化物自由基、减轻脂质过氧化损伤，从而保护缺血再灌注脑细胞损伤的作用.
综上所述，近年来关于中药对神经细胞保护作用的研究取得了可喜的成绩，为中医药防治脑病奠定了一定的理论基础.但目前研究多是处于实验阶段，需要进一步深入到临床治疗中.中药具有副作用少，易于取材、价格低廉、历史悠久等特点，是具有开发潜力的治疗脑细胞损伤的药物.因此，多机制、多药物联合应用的综合性研究有待于进一步开展.同时也为提高中药治疗脑损伤的临床疗效提供科学依据.
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