肠道微生物，中药作用的靶点
人体是一个非常复杂的生态系统。在人的身体内外生活的微生物的细胞数量有百万亿之多，其中超过90%的共生微生物生活在人的消化道里，称为“肠道菌群”。在细菌界，已知有53个门组成，但在人体肠道中仅仅出现5-7个门，主要是厚壁菌门和拟杆菌门，加起来占肠道的90%，其它包括蓝细菌门、变形菌门、放线菌门、梭杆菌门和疣微菌门。年自然杂志的研究发现，人体的肠道菌群类似血型，可以分为三型，Bacteroides（拟杆肠型），Prevotella（普雷沃氏肠型）和Ruminococcus（瘤胃球菌肠型）。近些年来，科学家发现一系列人类疾病，如糖尿病、肥胖、类风湿、帕金森病、心脑血管疾病及一些精神类疾病等都与人体微生物相关。而在这些研究中，又以肠道微生物的研究最为火热，其结构的失调与多种慢性疾病的发生发展关系密切。
1肠道菌群在消化系统的分布
肠道菌群在消化道中的分布成一定规律，细菌数量成递增趋势。从口腔接近中性的环境到对多数微生物有破坏作用的胃部的酸性环境（pH2.5-3.5），此时每克消化道内容物中微生物的数量为cfu，而且主要以革兰阳性的链球菌、乳杆菌和酵母菌为主。进入十二指肠后，由于消化液的增加（如胆汁、胰液）以及停留时间短，十二指肠的环境非常不利于各种微生物的生存，此时微生物的组成不稳定，仅以极低的数量存在。进入空肠和回肠后，微生物的数量开始增加，而且种类也在不断增加。在小肠末端，除了乳酸菌、双歧杆菌的数量级增长外，其他一些革兰阳性兼性氧菌如大肠菌科的细菌以及专性厌氧菌群，如拟杆菌和梭杆菌也开始出现。此后（即在盲肠之后）严格厌氧的微生物在数量上超出兼性厌氧的微生物-0倍，此时细菌的数量可达到cfu/g，在结肠中细菌数量连续增加，最终达到-(之前的研究认为人体肠道微生物数量是人体细胞的10倍，但近期的研究报名是1:1的关系，此外不同的人之间，微生物的数量也会相差10倍左右)。
图1肠道菌群在消化道的分布情况
2肠道菌群在人体不同生长阶段的变化
第二个维度是解析在人体不同的生长阶段，微生物在消化系统的变化情况。新生的婴儿的肠道菌群主要继承于母亲肠道菌群。0,4,12个月三个不同阶段，会出现不同的标志菌群。新生儿肠道的主要标志菌为Enterococcus,Escherichia/Shigella,Streptococcus,和Rothia，在4个月的婴儿肠道中，Bifidobacterium,Lactobacillus,Collinsella,Granulicatella,和Veillonella为特征菌，12个月龄的婴儿肠道，除了之前发现的，还新增Anaerostipes,Anaerotruncus,和Clostridiales等菌。当幼儿在1岁的时候，菌群结构已经趋向于成人，到2.5-3岁时，完全类似于成人。当进入老年时，拟杆菌门上升，厚壁菌门下降（Firmicutes/Bacteroidetes在儿童和老年是小于1，在成年中的大于1）。老年人的厚壁菌门中的抗炎症菌显著下降，同时兼性厌氧菌也有显著增加，如链球菌、葡萄球菌、肠球菌、肠杆菌。肠道菌群随着年龄的变化而变化，主要是和饮食结构和生长环境的变化相关。如在婴幼儿期，人乳寡糖（HMO）对于新生婴儿的肠道微生物群以及代谢和免疫系统的发育特别重要，对生命后期的健康有着十分重要的作用，婴儿的肠道中含有Bifidobacteriumlongumsubsp.Infantis，它属于双歧杆菌属中唯一拥有降解全部HMOs能力的种，双歧杆菌属中其它在成人肠道里占优势的种如B.longumsubsp.longum,B.adolescentis和B.lactis缺乏可以代谢HMOs的酶系统，也就是说成年人喝母乳基本无保健作用。在4-12个月龄的婴儿，主要是b-glucoside-specific转运体相关的基因显著富集。在12个月的婴儿，微生物的基因富集在参与复杂的糖类和淀粉降解，以及参与碳水化合物代谢模块，这与这个年龄的婴儿固态或半固态的食物摄取增加相关。
图2肠道菌群在人体不同生长阶段的变化情况
3肠道菌群对中药不同成分的转化
基于中药化学成分的研究，小分子（一般分子质量小于1kDa）和多糖是其最有代表性的。中药小分子在化学结构、药理活性评价、作用靶点等方面已经开展了很多的研究。苷类物质就是中药中最典型的小分子，它们包括皂苷类、环烯醚萜苷和黄酮苷，通常为中药汤剂的常见成分，常被肠道细菌编码的酶代谢为次级苷或苷元，使其有更好的生物相容性和生物活性（常见益生菌），如经肠道菌的去糖基化脂肪酸酯化等反应可将皂苷去糖基化，这对药物活性表现是非常关键。左风等人的研究发现，肠道菌群可以将黄芩中的黄芩苷、汉黄芩苷和千层纸素A苷转化为黄芩素、汉黄芩素和千层纸素A。
相比小分子，中药多糖的作用目前还不清楚。他们在胃肠道中一般难吸收消化。研究发现，拟杆菌门具有代谢多糖的系统，它们具有大量的多糖利用系统（PULs）编码的产物，统称为Sus系统（淀粉利用系统），这些系统含有数个到数十种降解不同多糖的酶，通过靶向多糖中特定的糖苷键或化学取代基团来降解多糖。收获外源多糖的机制在拟杆菌属成员中是常见的，并且对于该门是独特的。多种天然多糖，如果胶（同聚半乳糖醛酸聚糖，鼠李糖聚半乳糖醛酸I和II等）和淀粉已经被证明可以被Sus系统的拟杆菌消化。此外，其它门的细菌参与到多糖的代谢也被揭示出来，如厚壁菌门和放线菌门编码非常少量的碳水化合物降解酶，但具有丰富的多糖特异性ABC（ATP-结合盒）转运蛋白，通过该转运蛋白可以转运降解的碳水化合物。研发发现，多糖（如纤维素，木聚糖，菊粉和果胶）摄入后到达远端的肠道，被在此处等候的拟杆菌（Bacteroidesthetaiotaomicron）发酵后，才能消化和吸收，它们把多糖消化成单糖后进入糖酵解产生ATP。肠道菌群还可以产生短链脂肪酸（SCFAs），结肠上皮细胞的10%的能量来源和超过70％的细胞呼吸能量都来自SCFAs。
4中药对肠道菌群的调节作用
既然中药进入肠道后，小分子和多糖等大分子可以被肠道中的益生菌代谢、转化，那么也可以将中药看成是一种益生元，它可以调节肠道菌群。上海交大赵立平研究团队发现，人体在服用中草药配方葛根芩连汤后，发现了肠道菌群的改变和II型糖尿病的缓解。服用葛根芩连汤后，一共有个种发生显著变化，其中47个菌种显著富集，包括Faecalibacterium,Gemmiger,Bifidobacterium,Lachnospiracea_incertae_sedis和Escherichia，Parasutterella。这类可以产生丁酸盐的细菌，可以通过减少结肠细胞因子合成和增加抗炎细胞因子的分泌来发挥抗炎症作用；99个菌种显著下降，主要为Alistipes,Parabacteroides和Pseudobutyrivibrio。葛根芩连汤对肠道微生物群发生剂量依赖性调节，表明肠道微生物群的调节与T2D缓解之间存在很强的相关性。在对独参汤的研究中发现，人参多糖能恢复“气虚”小鼠的肠道菌群失调，它可以将“气虚”小鼠的肠道菌群的结构从拟杆菌门（80.61%）和厚壁菌门（16.24%）调整到类似于正常小鼠的肠道（拟杆菌门55.23%和厚壁菌门38.84%）。在对寡糖的研究中发现它可以改善人体内微生态环境，有利于双歧杆菌和其它有益菌的增殖，经代谢产生有机酸使肠内pH值降低，抑制肠内沙门氏菌和腐败菌的生长，提高人体免疫功能，可直接用来调节肠道菌群、润肠通便、调节血脂、调节免疫等。在我们的研究中也发现，中药不仅可以对不同的菌群进行调节，而且还可以调整整个肠道，显著提高肠道的多样性。
5展望
人体是一个非常复杂的生态系统，而生活在人体消化道里的“肠道菌群”对人体健康起着不可或缺的作用，体现在其结构的失调与多种慢性疾病的发生发展关系密切。研究者可以增加对肠道微生物和中药之间的相关性研究，进一步明确不同的中药成分对肠道菌群的影响，有的可以整体提高肠道菌群的结构多样性；有的可以提高部分益生菌的含量，有利于肠道等相关疾病的治疗等。
近些年来的研究发现，除了基因会影响患者对药物的反应，肠道微生物也可以影响治疗效果。如伊立替康是用于治疗结肠直肠癌会导致40％的患者出现严重腹泻反应的副作用，医生往往采用口服抗生素来杀死产生酶的细菌来降低这种副作用，但是抗生素也能杀死保护性肠道微生物，包括那些抵抗致病细菌的微生物。研究人员发现选择性靶向大肠杆菌β-葡糖苷酸酶的药物可以降低伊立替康的毒性。中药有很多成分具有杀菌和保护肠道的作用，因此，针对肠道菌群，降低西药的副作用，也是中药今后可以发展的应用方向。
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