中草药在人乳头瘤病毒持续感染中的应用现状
该文首发于《中国计划生育和妇产科》杂志年第8卷第10期。
中草药在人乳头瘤病毒持续感染中的应用现状
曹远奎，隋龙
上海，复医院宫颈疾病诊疗中心、上海市生殖内分泌重点实验室
隋龙，复医院宫颈疾病诊疗中心主任，医学博士，博士生导师，主任医师，主要研究方向为宫颈疾病的诊疗。
E-mail：sunlong
fudan.edu.cn中草药；人乳头瘤病毒；持续感染；应用
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宫颈癌在女性生殖道恶性肿瘤中居于第一位，据国家癌症中心的数据，年我国估计新发宫颈癌病例9.89万人，因宫颈癌死亡病例3.05万人；而且发病率逐年上升（～年之间上升15.6%，～年上升4.1%），严重危害女性健康[1]。现已明确持续性、高危型人乳头瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）感染与鳞状上皮内病变乃至宫颈癌的发生密切相关［2-3］。80%以上的女性在其一生中都会感染HPV，大部分都能自行清除，据报道HPV感染者6个月以后清除率达到69.9%[4]，间隔1年以上清除率达到87.65%～89.29%［5-6］，两年以上清除率达到77%，4年以上清除率达到89%［4］；只有4%～10%发展为持续性感染[3-6]。目前对HPV持续感染的时间界定并没有统一标准，美国妇产科医师协会宫颈癌筛查指南中指出:HPV持续感染1年和2年都强烈预示进展为宫颈上皮内瘤变（cervicalintraepithelialneoplasias，CIN)Ⅲ级或宫颈癌的风险[7]。因此一般认为时间间隔1年以上、连续两次以上检测HPV阳性为持续性HPV感染。
通过阴道镜检查+活检病理可以有效识别HPV感染引起的外阴、阴道、宫颈鳞状上皮内病变以及肿瘤。50%的HPV阳性患者都可以在阴道镜下发现HPV引起的相关变化，但其中85.71%都可以自然消退[6]。因此对于阴道镜检查确认的鳞状上皮内病变，根据病变的程度治疗方式也有所不同。对于高级别病变（CINⅡ+），其5年进展为癌的风险为7%；而低级别病变（CINⅠ）5年进展为癌的风险小于0.5%［8］。因此临床上对于高级别病变处理较为积极，治疗方法主要包括宫颈环形电切（loopelectrosurgicalexcisionprocedure，LEEP）、冷刀锥切、冷冻、电灼等疗法[3]，药物治疗通常不作为首选。对于低级别病变由于其风险较低，有一定自愈率，治疗相对保守，目前临床上没有统一的方案。因此本文所讨论的持续性HPV感染仅限于时间间隔1年以上、连续两次以上检测HPV阳性、阴道镜活检确认无病变或者低级别病变者。
对于持续性HPV感染的治疗方式，西医可采用期待观察、药物疗法（如咪喹莫特、干扰素、西多福韦等）[9]。由于在应用过程中存在治疗周期长、病毒转阴率低、耐药、复发率高、费用昂贵等问题，一直备受争议。传统中医药相对价格低廉、耐药复发率低，随着研发的不断推进，一些中草药有望填补这方面的空白，为持续性HPV感染妇女带来福音。
1中医学对持续性人乳头瘤病毒感染的认识
在传统中医学中，并无持续性HPV感染的概念。持续性HPV感染妇女合并宫颈炎时，常常表现出下生殖道的一些症状如白带异常、性交后出血、下腹隐痛不适等，在中医学中属于“带下病”的范畴。HPV是主要通过性传播感染的外来病毒，属于外感湿热邪毒。其可能的病因病机为：患者房事不洁，正气不足，外感湿热邪毒（HPV）与气血淤结，缠绵不愈形成持续性HPV感染[10]。因此采用一些具有行气破瘀、清热解毒化湿功效的中草药具有一定疗效。
中草药治疗HPV感染的可能机制有：①增强局部免疫，加速病毒清除。增加Th1型细胞γ干扰素的表达，使得Th2/Th1平衡向Th1偏移从而发挥抗HPV作用[11]；②抑制HPV阳性细胞生长，促进细胞凋亡。抑制HPV癌基因E6、E7的表达，促进抑癌基因p53的表达[12]；③下调hTERTmRNA表达，降低端粒酶活性,从而达到清除HR-HPV感染的作用[13]。
2常用治疗持续性人乳头瘤病毒感染的中草药
2.1单药
临床上已报道很多具有抗HPV作用的单味中药。李桂玲等[14]报道中药掌叶半夏提取物能有效抑制宫颈癌细胞株中HPV癌基因E6的表达，促进抑癌基因p53的表达。徐如意等[15]发现鱼腥草能提高HPV的转阴率。王玉欢等[16]报道苦参软膏治疗9月后HPV转阴率高达93.33%。迟源等[12]报道莪术油用药3月后HPV转阴率达到76.67%。张明英等[17]报道中药雄黄可提高HPV转阴率、降低HPVDNA负荷量。
文献报道较多、疗效较明确的单味药是苦参，其它都是零星报道。以苦参和HPV为关键词，中国知网共检出相关文献5条，万方数据库共检出10条，维普数据库检出3条。苦参具有清热燥湿杀虫功效，主要用于治疗“带下病”，目前常用的成药制剂有软膏、洗剂或凝胶。王玉欢等[16]将宫颈HPV感染的患者随机分成治疗组和对照组。治疗组给予中药苦参软膏阴道内置药，对照组不使用任何药物。结果发现3个月后治疗组HPV转阴率为36.66%,显著高于对照组的自然消退率13.59%；6个月后治疗组HPV转阴率为78.33%,对照组HPV转阴率为36.89%；9个月后治疗组HPV转阴率为93.33%,对照组HPV转阴率为75.72%；两组HPV转阴率有显著差异；说明苦参软膏具有抗HPV感染的作用。苦参还可用于提高LEEP术后HPV转阴率。陈青香等[18]在LEEP术后给予患者苦参洗剂治疗，发现治疗后3、6、9个月HPV的转阴率明显高于对照组。
2.2中药复方
中药复方是以单味中草药为基础，按照君臣佐使等配比原则，经加工制成各种不同剂型的中药制品。应用于治疗持续性HPV感染的中药复方多为栓剂或者外洗剂，主要通过作用于外阴、阴道局部发挥抗HPV的作用。经过查阅文献，目前经临床验证有效抗HPV感染的中药复方有：①以莪术为主要成分的行气破瘀类复方；②清热解毒化湿类复方。一些复方还同时兼有去腐生肌等功效，以下将分别论述。
2.2.1以莪术为主要成分的行气破瘀类复方莪术的主要成分为莪术油，常与冰片（由龙脑樟枝叶经水蒸汽蒸馏并重结晶而得）组成复方，二者合用，具有行气破瘀之功效，主治湿热瘀滞所致的“带下病”，与持续性HPV感染的病症相符。以莪术油、冰片为主要成分的代表复方有保妇康栓、复方莪术油栓等。我们在中国知网上以保妇康和HPV为关键词检索到文献条，在万方数据库检索到文献条，维普数据库检出条；复方莪术油栓治疗HPV感染的研究较少，中国知网仅检索到相关文献9条，万方数据库检出6条，维普数据库检出4条。
保妇康栓主要成分为莪术油、冰片，其对HPV感染有一定疗效。赵健等[19]进行的多中心、随机对照研究发现：保妇康栓治疗高危型HPV68、52、53、16、18的转阴率分别为91.67%、84.85%、83.33%、70.73%、70.00%,高于空白对照组,但差异无统计学意义；HPV52和HPV68感染的患者保妇康栓组治疗后转阴率(84.85%、91.67%)与空白对照组(27.27%、42.86%)比较,差异有统计学意义。卞美璐等[20]采用保妇康栓用药3个月，停药1个月后检测HPV，结果发现HPV转阴率（38.0%）明显高于对照组（18.3%）。刘小莉等[21]研究应用保妇康3个月后治疗组HPV感染转阴率(88.3%)与对照组自然消退率(46.7%)比较,差异有统计学意义。保妇康用于治疗持续性HPV感染的CINⅠ，治疗3个月后HPV感染转阴率为71.05%[22]。保妇康栓还可用于CINLEEP术后持续性HPV感染，在LEEP术后应用保妇康栓可降低HPV阳性率[23-24]。总结目前的文献报道，保妇康栓用于HPV感染的治疗多是连续使用3个月或3个疗程，停药后1～3月复测HPV。
复方莪术油栓主要成分为莪术油，硝酸益康唑，辅料为冰片；临床上主要用于假丝酵母菌外阴阴道炎（vulvovaginalcandidiasis，VVC）、滴虫性阴道炎等的治疗。近年来研究发现其具有抗HPV的作用，尤其适用于HPV感染合并VVC者。陈露漪等[25]采用复方莪术油栓治疗HPV感染患者3个月后,实验组HPV转阴率达78.0%,显著高于对照组的68.8%(P0.05)。陈风华等［26］研究发现采用复方莪术油栓治疗HPV感染患者3个月,停药1个月后HPV转阴率(37.7%)明显高于对照组(23%)。复方莪术油栓用于治疗HPV感染的用法基本同保妇康栓类似：连续使用3个月或3个疗程，停药后1～3个月复测HPV。
2.2.2清热解毒化湿类复方持续性HPV感染的病因病机主要是外感湿热邪毒（HPV）与气血淤结，因此一些具有清热解毒化湿的中药复方效果明显，如派特灵、二黄散、疣毒净等，其中后面两种复方还具有去腐生肌功效，加速病毒的清除。
派特灵主要由白花蛇舌草、苦参、鸦胆子、大青叶、黄柏等二十余味清热解毒化湿中草药组成，可用于人体皮肤、粘膜、肛周、生殖器等部位HPV感染。其用法为：50倍稀释液擦洗或阴道保留灌洗，至少3个月。以派特灵和HPV为关键词检索，中国知网共检出相关文献10条，万方数据库共检出35条，维普数据库检出10条。文献报道派特灵治疗持续性HPV感染的转阴率较高。宣秀芳等[27]采用派特灵治疗持续性HPV感染(1年以上)患者5个月后复查HPV，治疗组例转阴率84.0%，对照组88例转阴率36.36%，两组差异有统计学意义(P0.05)。黄国琴等[28]用派特灵治疗LEEP术后持续性HPV阳性患者，对照组无任何干预，停药3、6个月后治疗组HPV负荷的改善率明显高于对照组。陈君霞等[29]以持续性HPV感染且组织病理学诊断≤CINⅠ的患者例为研究对象，分成派特灵组(47例),按照派特灵用药说明宫颈局部上药6个疗程；膦甲酸钠组(40例),3g/d静脉滴注15d；对照组(38例),仅随访。12个月后随访HPV转阴情况:派特灵组37例(78.7％),膦甲酸钠组23例(57.5％),对照组22例(57.9％)，派特灵组高于对照组和膦甲酸钠组,差异有统计学意义。
二黄散主要由雄黄、黄连、白矾、冰片、铅粉等组成，具有清热解毒、拔腐生肌等功效。以二黄散和HPV为关键词，中国知网共检出相关文献7条，万方数据库共检出5条，维普数据库检出7条。程艳香等[30]对采用二黄散治疗HPV阳性者和CINⅠ患者，HPV累积转阴率39.29%；CINⅠ总缓解率达65.52%。徐又先等[31]发现二黄散对伴有HPV感染的CINⅠ患者有较好的治疗作用，治疗结束后3、6、9个月HPV转阴率分别为47.9%、52.0%、60.4%，明显高于对照组。
疣毒净由鸦胆子、紫草、莪术、白芨、虎杖、板蓝根等组成，制剂有点涂霜、洗剂、胶囊等多种形式，具有清热解毒、去腐生肌等功效。以疣毒净和HPV为关键词，中国知网共检出相关文献9条，万方数据库共检出27条,维普数据库共检出5条。疣毒净具有明显的抗HPV作用，从临床切除的肿瘤标本中提取HPV,加入中药疣毒净后,提取HPV-DNA,用FQ-PCR法测定其病毒含量；含HPV的试管加入疣毒净后,经3次反复测试,24h即不能测出HPV,而对照管及非相关中药管均含同等浓度的HPV-DNA拷贝[32]。文献报道疣毒净治疗后HPV转阴率存在较大差异。肖静等[33]发现疣毒净在HPV自身前后对照、TCT、病理组织学级别改善上存在优势,而在HPV转阴率方面与对照组比较差异无统计学意义。王华等[34]采用疣毒净胶囊治疗HPV阳性患者3个月后,治疗组HPV转阴率达65.0％,而对照组仅为40.63％。
除了以上列举的用于治疗持续性HPV感染的中草药以外，还有一些文献零散报道榆柏散、紫柏凝胶等具有抗持续性HPV感染的作用，限于篇幅，在此不赘述。通过查阅文献分析，我们发现中草药在治疗持续性HPV感染方面有一定疗效，但其确切的疗效和机制仍有待深入研究。
存在以下问题亟待解决：①大部分研究尚处于临床验证阶段，缺乏多中心、大样本、随机对照双盲研究等高质量数据支持，循证医学证据不足；得出的治疗后HPV的转阴率参差不齐，考虑到HPV随着时间延长自然转阴率，因此其有效性需要进一步多中心、大样本、随机对照双盲研究支持；研究质量良莠不齐，有的研究将尖锐湿疣和持续性高危型HPV感染混为一谈；已上市各种复方成药说明书上并未将治疗持续性HPV感染列入适应证，临床使用存在一定的安全隐患。②对于中草药发挥作用的机制研究不清楚，研究深度不够，大部分为复方，其发挥作用的主要成分难以阐明。中药提取物青蒿素的成功研制也许能为以后提供一种思路：从有效成药中精选，找出其中发挥作用的主要成分，深入挖掘其作用机制，不远的将来在防治持续性HPV感染乃至宫颈病变方面，中医药也许能争得一席之地。
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