药品审评中心就已上市中药生产工艺变更研
一、概述
本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市中药的生产工艺变更研究，是对《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》相关内容的补充和完善。申请人应当根据生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性可能产生的影响开展相应的研究，并向药品监督管理部门提出补充申请。
已上市中药的工艺变更包括：生产工艺路线、方法、参数等变更。中药生产工艺变更可能涉及药材前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥、制剂成型等工艺的变更。其变更可能只涉及上述某一环节，也可能涉及多个环节。
根据中药的特点，以及变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程度，工艺变更可分为三类：I类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响；Ⅱ类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大；Ⅲ类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。无论何种类别的变更，都不应引起药品安全性、有效性的明显改变。分类的目的是便于申请人有针对性地确定变更研究内容，有效开展研究。但是，由于中药的特殊性及工艺变更的复杂性，有时具体变更的类别界限可能不很清晰，需根据具体情况具体分析。
申请人作为变更研究的责任主体，需根据本指导原则的基本要求，以及药品注册管理的相关规定，结合产品的特点开展研究。本指导原则仅从技术评价角度阐述已上市中药工艺变更在一般情况下应进行的相关研究。本指导原则所提及的各项研究的具体要求可参见相关指导原则。如果通过其他科学研究获得充分的证据，证明工艺变更对药品的安全性、有效性及质量可控性不会产生负面影响，可以不必完全按本指导原则的要求进行变更研究。
由于中药注射剂的特殊性，已上市中药注射剂的变更研究指导原则另行制定。
二、已上市中药工艺变更研究的基本原则
已上市中药工艺变更研究一般应遵循以下原则：
（一）“必要、科学、合理”原则
已上市中药生产工艺变更应体现变更的必要性、科学性、合理性。药品生产企业应对其产品的研发和生产过程、产品的性质等有着全面和准确的了解，当考虑对产品生产工艺进行变更时，药品生产企业应当清楚变更的原因、变更的程度及对产品的影响，并以“质量源于设计”的思路和理念开展生产工艺变更研究，对可能影响中药质量的因素进行设计与控制。药品生产企业应重视设计的科学性，发挥研究的主动性，研究建立全面、系统的质量风险管理体系。药品注册阶段以及实际生产过程中的研究工作越系统、深入，积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。
生产工艺与生产设备密切相关。生产设备的选择应符合生产工艺的要求。应树立生产设备是为药品质量服务的理念。充分考虑为适应生产设备而变更生产工艺的必要性及合理性。
（二）“安全、有效、质量可控”原则
中药所含化学成分通常比较复杂，其质量的稳定均一需要通过生产全过程的质量控制来保证。中药生产工艺某一方面的变更可能会引起物质基础或药物吸收利用的变化，从而对药品安全性、有效性和质量可控性带来全面的影响。产品生产工艺发生变更后，药品生产企业需对变更前后产品质量、稳定性、生物学性质等方面进行全面的研究，对研究结果进行全面的分析，针对变更对药品安全性、有效性及其质量可控性的影响进行全面评估。研究工作应根据生产工艺变更的具体情况和变更的类别、制剂的性质，以及变更对产品影响程度等综合考虑确定。
对于成分复杂的中药制剂而言，工艺变更对药品质量的影响往往难以客观评估。保持生产工艺与确证性临床试验用样品的生产工艺一致，是保证上市药品的药用物质与临床试验用样品一致，进而保证药品安全、有效的重要方法。工艺变更程度越大，上市药品的药用物质或其吸收利用与临床试验用样品的差异可能越大，上市药品的安全性、有效性可能受到的影响越大。
如果质量标准对药品质量的可控性低，难以评估变更的影响，应开展质量及质量标准研究工作，提高质量标准对药品质量的可控性。中药生产工艺变更研究可以根据产品特点采用合适的质控方法，如指纹图谱（特征图谱）、溶出度检查等，进行样品质量的对比研究，以尽可能通过检验反映变更前后产品质量的一致性。
对已上市中药的生产工艺变更要充分考虑可能带来的风险，任一环节的疏漏或缺失，均可能对药品的安全、有效及质量控制产生不良影响，应加强系统研究和评估。
（三）研究用样品的选择原则
已上市中药生产工艺变更的研究验证一般应采用中试以上规模样品，生产工艺有重大改变等的变更研究应采用生产规模样品。变更前后药品质量比较研究，一般采用变更前3批生产规模样品和变更后3批样品进行。变更后样品稳定性试验，一般采用3批样品进行3～6个月加速实验和长期稳定性考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。
（四）关联变更的研究原则
生产工艺与生产设备、药用辅料等密切相关，相互影响。生产工艺的某一项变更往往不是独立发生的。例如，制粒方式的变更可能同时伴随或引发药液浓缩工艺的变更，甚至还可能伴随辅料的变更等。为了叙述的方便，本指导原则将一项变更伴随或引发的其他变更称之为关联变更。
当生产工艺变更同时发生药用辅料或生产设备等关联变更的，应参照相应指导原则开展研究。如关联变更的变更类型不同，总体上应按照技术要求较高的变更类型进行研究。
（五）含毒性药材制剂的要求
对于处方中含有毒性药材制剂的变更，应 3、Ⅲ类变更
包括但不限于以下变更内容：
（1）常压/减压干燥改为微波干燥等特殊干燥方法。
（2）对药物理化性质等有明显影响的成型工艺方法的改变。
（3）缓释/控释制剂中缓释材料种类或用量变更。
四、中药生产工艺变更研究及申报资料要求
（一）Ⅰ类变更研究及申报资料要求
1、品种概述
（1）申报品种获准上市的信息，包括规格、批准文号、批准时间、执行标准、有效期，以及历次补充申请及最近一次再注册的情况等内容。
（2）简述变更事项
简述变更事项。若非首次申报且未被批准，应简述未获批准的原因。如在工艺变更的同时有关联变更，应说明关联变更的情况。
2、变更内容及变更理由
以文字描述的方式给出变更前生产工艺和变更后生产工艺过程。以文字描述或列表的方式提供各步骤的主要变化（包括批量、设备、生产方式方法、工艺参数、辅料种类及用量等的变化）及原因。应同时说明关联变更的具体事项和理由，提供制剂处方、药品规格等信息，明确说明制剂处方、药品规格是否发生变更。
3、生产工艺变更研究
（1）变更的合理性评价和风险分析
基于具体问题具体分析的原则对变更内容进行风险分析。分析变更对药品质量的影响，确定变更的合理性和变更风险。
（2）变更研究
1）生产工艺
完整描述变更后的生产工艺及主要工艺参数。
2）工艺研究
结合变更情况，简述生产工艺的选择依据和优化过程。列出相应的工艺步骤及主要工艺参数控制范围，并提供详细的工艺路线、工艺方法、工艺参数界定，或辅料种类和用量筛选的研究资料。如果涉及中间体质控的变更，应列出相关中间体的内控标准。涉及辅料变更的，应列出辅料的来源、级别、质量标准，重点列出变更后新增辅料的详细信息；对于特殊的辅料，应说明安全应用限度及其依据。
3）生产工艺验证和中试生产数据
结合变更情况，简述生产工艺验证情况。如果涉及到生产工艺的局部变更，可重点对变更内容进行研究和验证；如果涉及到生产工艺的整体变更，应对完整的生产工艺进行研究和验证。
提供3批稳定的中试研究数据，包括批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率等。
（3）质量标准和质量研究
1）质量标准
提供药品质量标准草案及起草说明，说明各质控项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据，未纳入标准项目的考虑及确定依据，说明此次有无因生产工艺变更所导致的关联变更项目。
对原执行标准/拟定标准是否符合现行技术要求进行评价，如不符合现行要求应进行系统的方法学研究和标准修订。
2）质量研究
提供质量研究工作的试验资料及文献资料，应包括质量标准变更项目的方法学研究和验证研究资料、未列入质量标准项目的方法学研究和验证研究资料等。应对进行的验证工作能否支持检测方法的可行性进行自我评价。
3）质量对比研究
一般情况下，应提供变更所涉及的生产工序质量控制指标的比较研究资料，以及拟变更工艺样品（3批）与原生产工艺样品（10批）质量标准中质量控制指标的比较研究资料。必要时，还应根据变更具体情况、剂型特性和药物性质，视情况增加适当的检测项目（如指纹图谱、溶出度等），以全面反映工艺变更前后样品质量的一致性。
（4）批检验报告
提供三个连续批次的检验报告，应提供样品的批号、生产时间、地点、批量等信息。并给出变更前三批样品的数据资料，对关键指标进行列表对比。
（5）稳定性研究
一般应对3批变更后样品进行6个月加速及长期留样考察，以文字或列表的方式提供与变更前的样品或变更前样品的稳定性数据（如方法学适用）的比较研究情况。对关键项目，如含量等，应列出具体检测数据，比较其变化趋势。
提供变更后样品的内包装材料、贮藏条件、有效期，并结合变更后样品的稳定性研究情况、变更前后样品的稳定性比较研究情况、已上市产品的贮藏条件和有效期等，说明变更后样品的内包装材料、贮藏条件、有效期的确定依据。
（二）Ⅱ类变更研究及申报资料要求
此类变更，除上述Ⅰ类变更相关工作外，还应进行以下工作：
1、根据需要提供药理毒理试验资料。
2、临床试验或生物等效性研究比较资料。其中临床试验研究进行病例数不少于对的临床试验，用于多个病证的，每一个主要病证病例数不少于60对。
3、外用制剂辅料变更属于Ⅱ类变更者，需要提供制剂非临床安全性研究资料。
（三）Ⅲ类变更研究及申报资料要求
此类变更一般需进行全面的研究和验证工作，研究工作可按照本要求总体考虑中阐述的基本思路和方法进行，除上述Ⅰ类变更相关工作外，尚需根据需要进行以下工作以证明变更对药品质量不会产生负面影响，包括：
1、相关的药理毒理试验研究。
2、Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究。
3、缓释/控释制剂变更辅料属于Ⅲ类变更者，应提供药代动力学研究资料。
4、外用制剂变更辅料属于Ⅲ类变更者，需要提供制剂非临床安全性研究资料
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