已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则
年9月11日，国家局发布了《已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则的通告（年第号）》，下发了《已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则》正式稿，为年3月份发布的征求意见稿画上了一个句号。意料之中，思绪之外。
在其征求意见稿发布时，吾虎带着呜呼哀哉的主观底层色彩对其进行了分析，见大话《已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则》征求意见，核心思想是对中药企业未来面临的严峻形势表达了担忧。今天，面对已板上钉钉的正式稿，吾虎希望自己能够从客观理性的层面对其进行拆解和分析，以期后续更好地开展这项工作。（注：红色部分为指导原则原文内容，黑色部分为不一定成熟的想法。）
一、概述
本指导原则主要用于指导申请人对已上市中药拟变更生产工艺开展研究，是对《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》相关内容的补充和完善。申请人应当根据生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性可能产生的影响开展相应的研究。
工艺变更研究应当是在客观分析工艺问题的基础上，综合考虑原料、包材、设备、辅料、质量标准等因素，将所有环节串联起来，明确根本原因，选择最佳解决方案。其中质量标准是工艺变化的金指标，不合适的质量标准会让所有工艺研究都面色苍白。因此在开始工艺变更研究前，需要先看看是否还涉及《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》中其它关联变更，综合评价利弊，统一安排工作。
已上市中药的工艺变更包括：生产工艺路线、方法、参数等变更。中药生产工艺变更可能涉及药材前处理（包括药材净制、切制、炮炙、粉碎、灭菌等）、提取、分离纯化、浓缩、干燥、制剂成型等工艺的变更。其变更可能只涉及上述某一环节，也可能涉及多个环节。
二话不说，先坐下来认真分析下批准工艺，并与实际生产工艺进行对比，不放过任何一个字眼，尤其是药材的炮制、药材粉碎目数、浓缩温度、干燥压力、制剂工艺等在老标准中描述可能较为模糊的内容。
根据中药的特点，以及变更对药用物质基础或药物吸收利用的影响程度，工艺变更可分为三类：I类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收利用不会产生明显影响；Ⅱ类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础或对药物的吸收利用有影响，但变化不大；Ⅲ类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收利用可能产生明显影响。无论何种类别的变更，都不应对药品的安全性、有效性产生负面影响。分类的目的是便于申请人有针对性地确定变更研究内容，有效开展研究。但是，由于中药的特殊性及工艺变更的复杂性，有时具体变更的类别界限可能不很清晰，需根据具体情况具体分析。
变与不变之间的哲学关系在自然科学面前显得势单力薄，不要争辩，不要矛盾。综合分析销售额和产品资质两个因素，尽全力保住投入少的品种，期待化茧成蝶之日。
申请人作为变更研究的责任主体，需根据本指导原则的基本要求，以及药品注册管理的相关规定，结合产品的特点开展研究。本指导原则仅从技术评价角度阐述已上市中药工艺变更在一般情况下应进行的相关研究。本指导原则所提及的各项研究的具体要求可参见相关指导原则。如果通过其他科学研究获得充分的证据，证明工艺变更对药品的安全性、有效性及质量可控性不会产生负面影响，可以不必完全按本指导原则的要求进行变更研究。
完美但做不起的方式：开展临床试验。
由于注射剂的特殊性，已上市注射剂的变更研究指导原则另行制定。
真正挣钱的注射剂品种不会跌倒在工艺这个小坑里。
二、基本原则和要求
已上市中药工艺变更研究一般应遵循以下原则：
（一）“必要、科学、合理”原则
已上市中药生产工艺变更应体现变更的必要性、科学性、合理性。工艺变更的提出与研究是基于对拟变更工艺的了解，是以既往工艺研究阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础的。前期研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的工艺变更研究越有帮助。如果在前期质量设计阶段，有相关研究数据，可以作为后期工艺变更研究的依据。申请人应对其产品的研发和生产过程、产品的性质等有着全面和准确的了解，应当清楚变更的原因、变更的程度，并以“质量源于设计”的思路和理念开展生产工艺变更研究，发挥研究的主动性，研究建立全面、系统的质量风险管理体系。通过对变更前后产品质量、稳定性、生物学性质等方面的研究，对研究结果进行全面的分析、评估，说明变更的必要性、科学性和合理性。
生产工艺与生产设备密切相关。生产设备的选择应符合生产工艺的要求。应树立生产设备是为药品质量服务的理念。充分考虑为适应生产设备而变更生产工艺的必要性及合理性。
工艺变更研究的立题依据、试验方案、结果总结必须合理清晰，始终将QbD理念融于整个研究过程，也要求研究人员具备全盘把控和规划的能力。或许，中药研发人员的正名之路就将由此出发。
（二）“安全、有效、质量可控”原则
中药所含化学成份通常比较复杂，其质量的稳定均一需要通过生产全过程的质量控制来保证。中药生产工艺的变更可能会引起物质基础或药物吸收利用的变化，从而对药品安全性、有效性和质量可控性带来影响。产品生产工艺发生变更后，申请人需针对变更对药品安全性、有效性及其质量可控性的影响进行全面评估。应根据生产工艺变更的具体情况和变更的类别、制剂的性质，以及变更对产品质量的影响程度等综合考虑设计研究内容。
对于成份复杂的中药制剂而言，工艺变更对药品质量的影响往往难以客观评估。保持生产工艺与确证性临床试验用样品的生产工艺一致，是保证上市药品的质量与临床试验用样品一致，进而保证药品安全、有效的重要方法。工艺变更程度越大，上市药品的药用物质或其吸收利用与临床试验用样品的差异可能越大，上市药品的安全性、有效性可能受到的影响越大。
如果药品标准不能较好反映药品质量，仅依据药品标准进行变更前后产品质量的对比研究难以评估变更的影响，应开展质量及药品标准研究工作，提高药品标准对药品质量的可控性。中药生产工艺变更研究应根据产品特点采用合适的检测方法，如指纹图谱（特征图谱）、溶出度检查、生物活性检测等，进行样品质量的对比研究，以反映变更前后产品质量的一致性。
对已上市中药的生产工艺变更要充分考虑可能带来的风险，任一环节的疏漏或缺失，均可能对药品的安全、有效及质量控制产生不良影响，应加强系统研究和评估。
再次强调工艺变更研究中质量控制问题，如遇标准不适合，应同时开展质量研究工作。检验方法中提及指纹图谱、溶出度检查、生物活性检测三种方法，对于一般复方中药不太适用，但对于1、5类中药还是有可能实现的，彻底西化也是一种尝试。
（三）研究用样品的选择
已上市中药生产工艺变更的研究验证一般应采用能够代表生产实际情况的样品，生产工艺有重大改变等的变更研究应采用生产规模样品。变更前后药品质量比较研究，一般采用变更前3批生产规模样品和变更后3批样品进行。变更后样品稳定性试验，一般采用3批样品进行3—6个月加速试验和长期稳定性考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。
对于生产企业，为了后续工艺的稳定可行，略微地扩大研究成本也是划算的，因此采用生产规模进行试制较为合适；前后各3批样品，未指明必须是连续三批，留有节省时间的机会；3-6个月加速试验，根据研究、申报计划确定3个月或者6个月，持续完善稳定性试验。
（四）关联变更的研究
生产工艺与生产设备、药用辅料、规格等密切相关，相互影响。生产工艺的某一项变更往往不是独立发生的，可能涉及多种情况的变更。例如，制粒方式的变更可能同时伴随药液浓缩工艺、辅料及规格的变更等。为了叙述方便，本指导原则将一项变更伴随或引发的其他变更称之为关联变更。
当生产工艺变更同时发生药用辅料或生产设备等关联变更的，应参照相应指导原则开展研究。如关联变更的变更类型不同，总体上应按照技术要求较高的变更类型进行研究。
只要有变化一个也不能少，并且研究要求就高不就低。
（五）涉及毒性药材制剂的要求
对于处方涉及毒性药材制剂的变更，应北京哪家医院治疗白癜风术好北京白癜风的治疗医院
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