对中药生产工艺变更注册要求的思考
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对中药生产工艺变更注册要求的思考
李卓军
中药是以植物、动物和（或）矿物质（统称为天然物质）为来源，在中医理论的指导下制成的药品。从古至今，世界各地的人们都在长期生存中不断归纳总结着天然物质对人类自身所具有的特殊药用作用（甚至动物也有所总结），然而，只有在中华文明中诞生了比较独特且系统的中医药学理论。中药的应用和发展离不开中医理论的支撑。
随着现代科技体系的诞生，在西方发达国家中逐渐产生了对自然界和人体本身完全不同于中医理论的认识。在此基础上发展出了现代医学体系以及在该体系下成分和作用机制都较为明确的药品。这就给中国的药品监管当局带来了困境，一方面是成分和作用机制比较明确的现代药品，而且有西方的监管先例可以借鉴，另一方面是基于中医理论的中药，不但没有监管的先例可以借鉴，现有的针对现代药品的评价理论和技术都难以实现对中药的监管。对于被监管者，大量的中药制药企业来说，这些年来更是一直处于夹缝中。
年，习近平总书记在一次政治局集体学习中指出，要用“四个最严”来加快建立科学完善的食品药品安全治理体系。在这个指导思想下，食药监的监管方式也随之发生了一些转变，加强了飞行检查的力度和频次，这再一次给大量的中药制药企业带来了很大的压力，原因是大部分中药实际的生产工艺和药监局批准的生产工艺不一致。
常见的不一致现象包括工艺步骤的增加或减少、顺序的变化、设备的改进和部分控制参数的调整。比如原批准工艺中没有制粒的步骤，但在实际生产中不制粒就难以控制后续的制剂步骤，企业为了提高药品质量往往会选择增加制粒的环节。再比如有的品种在原工艺描述中用于制粒的浸膏量和干粉量比例严重失调，根本无法完成制粒操作，企业会根据实际情况调整部分干燥的操作顺序来保证制粒的质量和效率。
导致不一致的原因主要有两方面。一方面是当时申报的材料有误。当前国家批准生产的中药绝大多数在申报注册的时候并没有开展细致地、深入地研究，甚至很多申报资料是抄袭的和杜撰的，这些药品在当时的监管环境下还是取得了上市的批准。另一方面的原因来自于中药的特殊性。中药的监管思路总体来说是按照类似化学药品的监管方式来监管，而中药的成分远远复杂于化学药品，这种特殊性决定了在当时申报注册时的研究资料非常粗浅，而随着企业在后续的生产中不断摸索优化，深入研究，逐渐就会发现原申报工艺中有不合理的地方，所以生产企业或多或少的私自变更了原批准工艺。总体来说这类私自变更是利大于弊的，这使得企业可以持续不断的为患者提供质优价廉的药品，同时也为地方政府创造税收和就业。
按照药品监管部门的规定，涉及到药品生产工艺的变更需要由生产企业向监管部门提出变更注册申请，这符合监管的需要，也是药品质量的保障。但是在实际操作中真正能够完成II类或III类变更注册的药品聊聊可数，这是因为根据现有的规定，申报变更的企业需要开展该药品的药理毒理试验、临床试验或生物等效性研究。其中的生物等效性研究要求变更前和变更后具有相同的生物等效性，这是一个针对化学药品常用的研究评价方法，但每一个中药中都可能存在成百上千种成份，现有的技术能力无法完成所有物质的生物等效性。虽然只做其中的一个或几个物质的生物等效性虽然可行，但又无法证实该物质就是该药品的全部有效成份，结果还是无法说明该变更是安全无风险的。对于任何一个医药专业人士来说，想以令同行和监管机构信服的研究资料证实变更工艺后没有风险是几乎不可能的事情，这是中药成份和作用机制的复杂性导致的。事实上，即使现有的合法生产的中药也没有人可以确保其绝对安全，这完全是因为人类对于生命和自然的研究还远远没有达到透彻的程度。
前面提到了监管越来越严，不做变更注册申请的企业将随时被地方的监管部门罚款甚至终止生产资格，在实际经营中，屡次听到各省的同行抱怨被基层的检查员以工艺或记录不合规方面的问题而责令整改或被处罚。而企业如果想完成II类或III类变更注册申请则成为了几乎不可能的事情，不但研发过程遥遥无期，投入巨大，最重要的是结果的不确定性。根据现有的监管审批原则，申请企业应通过药理毒理试验和临床或生物等效性试验来证明变更是安全的，没有风险的，而无论企业做了多少研究来证明这件事，任何一个专家都可以轻易的提出有效的质疑，从而导致变更注册不成功，而事实上企业如果继续执行之前批准的工艺可能会导致更严重的后果。这个局面已经困扰了中药制药企业很多年。
针对中药特殊的监管困局，笔者请教了诸多业内专家，无不认同中药色谱指纹图谱方法是比较有效的质量控制的方法。原国家食品药品监督管理局副局长任德权曾经在给谢培山教授主编的《中药色谱指纹图谱》一书的序言中写到：“色谱指纹图谱用于中药质量控制既符合中药内含多为物质群的情况，又合乎目前诸多内含物质化学结构尚不清楚，须控制其稳定性的现实要求。”结合中药的特殊性，笔者建议在中药生产工艺或设备的变更中适当地放宽药理毒理试验要求，放弃生物等效性要求，在过程优化和控制上适当的采用指纹图谱来评估变更的影响。以上的放弃部分仅仅是针对工艺和设备变更注册的要求，而不是针对药品的上市后再评价。生产企业作为药品质量的第一责任人，有责任对药品的生命周期进行力所能及的研究和监控。如果工艺变更的审批要求放宽了，企业可以将更多的精力投入持续不断的工艺改进和质量控制上，才能更好的提供出质优价廉的药品，而监管机构也不会再面临诸多的监管困境。笔者相信，以上提到的监管变革符合大部分制药企业的心声，也会对中药制造业带来积极的转变。
版权声明：本文为中药大品种联盟（BBTCML）原创发表。作者：李卓军。编辑：远志。转载请标注作者及出处。
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